Dott. Mechoulam: Un tributo al padre della ricerca sulla cannabis

Gli esseri umani usano la cannabis da migliaia di anni. Nell'antichità veniva usata con fini olistici e come materia prima per produrre carta, corde e cibo. Ma solo nell'ultimo secolo abbiamo iniziato a svelare alcuni dei suoi segreti più profondi.

Dobbiamo ad alcuni chimici, biologi ed altri ricercatori scientifici il merito di aver coraggiosamente compiuto enormi passi avanti per acquisire tutte le nozioni sulla cannabis attualmente in nostro possesso.

Alcuni personaggi sono diventati famosi per aver contribuito a scoprire le sostanze chimiche contenute nella pianta e a chiarirne il funzionamento nel nostro organismo. Ma nessuno di questi nomi merita più elogi del dottor Raphael Mechoulam.

Purtroppo, Mechoulam ci ha lasciati il 9 marzo 2023 dopo una vita dedicata alla ricerca sulla cannabis. La sua carriera, durata sei decenni, è stata caratterizzata da perseveranza e dedizione ed ha permesso a milioni di pazienti di beneficiare del suo lavoro.

Raphael Mechoulam è stato un membro fondatore della International Cannabinoid Research Society (ICRS) ed una figura di spicco nel campo dei cannabinoidi. In una dichiarazione rilasciata dalla società ICRS dopo la sua scomparsa, Mechoulam è stato affettuosamente chiamato “Raphi”, a dimostrazione della sua personalità amichevole e gentile oltre che della sua brillante mente scientifica. Le coinvolgenti conferenze pubbliche di Mechoulam in tutto il mondo erano una testimonianza della sua conoscenza e della sua passione per la ricerca sulla cannabis.

L'ultima scoperta di Mechoulam: EPM301

Il dottor Mechoulam ha aperto molte strade durante la sua carriera: dalla scoperta ed isolamento del THC all'identificazione dei componenti chiave del sistema endocannabinoide. I ricercatori moderni devono molto a questo gigante accademico. Nella sua ultima scoperta, è riuscito a creare un acido cannabinoidico, noto come EPM301, che promette bene come futuro farmaco.

Nel 2020, anno in cui festeggiò il suo 90° compleanno, Mechoulam trovò un modo per stabilizzare gli acidi cannabinoidici inibendo la loro natura volatile. In alcuni casi, questi composti possono esercitare effetti più potenti delle loro controparti “attivate”, ma la loro scarsa stabilità li rende poco adatti alla ricerca e alle applicazioni cliniche (almeno fino a quando Mechoulam non ci ha messo le mani sopra).

Cosa sono gli acidi cannabinoidi?

Gli acidi cannabinoidici sono composti naturali sintetizzati all'interno dei tricomi ghiandolari delle piante di cannabis, quelle piccole strutture lucenti che formano una “brina” scintillante sulla superficie delle cime.

Potrebbe sorprendere sapere che la cannabis “cruda” (nella sua forma grezza) contiene pochissimo THC e CBD. Infatti, questi cannabinoidi nascono come acidi cannabinoidici. Ad esempio, il CBD (cannabidiolo) è presente nei fiori di cannabis cruda come acido cannabidiolico. La sua struttura molecolare è diversa da quella del CBD, in quanto presenta un gruppo supplementare di atomi di idrogeno, ossigeno e carbonio, noto come gruppo carbossilico.

Quando si fumano delle cime ricche di CBD, la potenza del calore converte il CBDA in CBD. Attraverso un processo chiamato decarbossilazione, il gruppo carbossilico supplementare viene espulso dalla molecola, creando il CBD.

Ogni volta che fumiamo, cuciniamo o vaporizziamo cannabis, convertiamo tutti questi acidi cannabinoidici nei cannabinoidi corrispondenti. Ma gli acidi cannabinoidici hanno delle proprietà benefiche per l'essere umano?

Gli acidi cannabinoidici hanno caratteristiche proprie che li distinguono dai cannabinoidi. Avendo strutture molecolari diverse, sono in grado di influenzare l'organismo ed il sistema endocannabinoide in modo diverso. La ricerca in corso^[1] continua ad esplorare il potenziale degli acidi cannabinoidici, con particolare attenzione ai loro effetti sulla risposta immunitaria, sull'umore, sui disturbi gastrici e sulle malattie degenerative.

Nonostante le loro proprietà uniche e promettenti, gli acidi cannabinoidici pongono un grosso problema alle aziende che cercano di elaborarli come farmaci ed integratori. La loro conversione in cannabinoidi non avviene solo tramite la decarbossilazione indotta dal calore, ma anche dalla conservazione a lungo termine e dall'esposizione ai raggi UV. Questo fino a quando non arrivò il padre della ricerca sulla cannabis a dimostrare quello che sa fare meglio: rivoluzionare la scienza cannabica.

EPM301 e CBDA

Nel corso della sua carriera, Mechoulam ha lavorato in vari laboratori e con varie squadre di ricerca. Più di recente, ha guidato l'équipe medica di EPM, un gruppo farmaceutico che lavora allo sviluppo di nuove terapie a base di cannabinoidi sintetici.

EPM ha rivolto i propri sforzi alla ricerca sugli acidi cannabinoidici. Reshef Swisa, amministratore delegato dell'azienda, ha dichiarato^[2]: “Mentre l'intero settore sta lavorando sui composti che si decarbossilano man mano che la pianta inizia a seccare, noi siamo più interessati ad esaminare ciò che realmente accade all'interno della pianta stessa”.

Swisa ha anche evidenziato i possibili motivi per cui molte aziende farmaceutiche non stanno prestando attenzione alla cannabis. Secondo lui, il loro scarso interesse è dovuto al fatto che non possono brevettare la formula di una molecola naturale.

Inoltre, ha sottolineato il principale ostacolo quando si tratta di lavorare con gli acidi cannabinoidici: “Sono particolarmente instabili, il che significa che si degradano molto facilmente convertendosi in cannabinoidi. Se si volessero prendere direttamente dalla pianta per consumarli, il semplice calore del corpo potrebbe decarbossilarli e scomporli”.

Tuttavia, il team dell'EPM sostiene che gli acidi cannabinoidici offrano effetti più potenti dei cannabinoidi che ne derivano. Per affrontare i problemi di brevettabilità e volatilità, l'azienda EPM ha reclutato la mente geniale di Mechoulam.

Durante il suo ruolo di ricercatore presso questa compagnia, Mechoulam è riuscito a superare l'ostacolo della scomposizione degli acidi cannabinoidici. Ha sviluppato una tecnica che modifica gli acidi mantenendoli sufficientemente stabili da poter essere utilizzati su scala industriale.

Mechoulam ha preso il CBDA e lo ha stabilizzato con un processo chimico chiamato esterificazione. Questa procedura consente al gruppo carbossilico di rimanere legato al resto della molecola di CBD, il che significa che mantiene il CBDA intatto anche in situazioni in cui, altrimenti, si separerebbe.

Questa scoperta non solo ha aumentato la stabilità (e quindi l'utilità di questo acido cannabinoidico), ma ha permesso alla EPM di brevettare questa forma di CBDA, che ha chiamato estere metilico dell'acido cannabidiolico o EPM301.

L'EPM301 ed i suoi potenziali usi

I ricercatori specializzati in cannabis stanno attualmente studiando il potenziale del CBDA per trattare alcuni problemi di salute, tra cui il dolore neuropatico^[3] e la sindrome di Dravet^[4].

Lo stesso Mechoulam ha dato uno sguardo alle ricerche in corso^[5]: “Confrontiamo il nostro composto non solo con i cannabinoidi, ma anche con i farmaci esistenti che vengono applicati ai giorni nostri”, aggiungendo: “Ad esempio, nel caso della IBD [malattia infiammatoria intestinale] abbiamo confrontato i nostri composti con due prodotti convenzionali: uno è il prednisone (steroidi) ed uno è un farmaco biologico. In entrambi i casi, siamo riusciti a dimostrare che l'attività del nostro composto è molto simile a quella di questi comuni farmaci”.

Questo leggendario ricercatore aveva una visione ottimistica su questa sua ultima creazione. Nutriva la speranza che questo nuovo composto potesse un giorno raggiungere sul mercato uno status simile a quello del CBD.

Swisa ha anche condiviso le sue speranze sulle potenziali applicazioni future dell'EPM301. I segnali che questo acido cannabinoidico sintetico possa trovare spazio in ambito clinico sembrano promettenti.

Mechoulam: Chi era il padre della moderna ricerca sulla cannabis?

La scoperta di Mechoulam ha rivoluzionato il mondo degli acidi cannabinoidici. Ancora una volta, il suo genio ha aperto la strada verso un futuro di medicina basata sulla cannabis. Per quanto impressionante possa risultare, questa scoperta è solo una minima parte dell'enorme contributo che quest'uomo ha dato al mondo della scienza cannabica.

Il suo esordio nel mondo della cannabis

Nato in Bulgaria, Mechoulam si trasferì con i suoi genitori in Israele nel 1949. Qui conseguì un master in biochimica presso l'Università Ebraica di Gerusalemme nel 1952, seguito da un dottorato in chimica presso l'Istituto Weizmann di Rehovot.

Fin dall'inizio, Mechoulam mostrò un'evidente inclinazione per le sostanze chimiche. Dopo qualche anno, ebbe la possibilità di applicare queste conoscenze nel campo della cannabis. Ricordava l'inizio del suo viaggio nel mondo della cannabis in un fatidico viaggio in autobus nel 1964. Dopo aver ricevuto 5kg di hashish dalla polizia israeliana, fu incaricato di trasportarlo al suo laboratorio presso l'Istituto Weizmann. Il suo team aveva già scoperto la struttura chimica del CBD nel 1963 ed ora aveva tra le mani un buon quantitativo di sostanze chimiche della cannabis su cui investigare.

Scoperta e sintesi del THC e di altri cannabinoidi

Non ci volle molto perché Mechoulam facesse le sue incredibili scoperte. Insieme al suo partner di ricerca Yehiel Gaoni, isolò con successo il THC^[6] da questo stesso panetto di hashish. In uno studio intitolato “Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish” (isolamento, struttura e sintesi parziale di un componente attivo dell'hashish), i due ricercatori documentarono la scoperta ed il processo di isolamento di questo cannabinoide psicotropo dal materiale grezzo.

Sebbene il merito di questa scoperta spetti esclusivamente a Mechoulam e Gaoni, ci teniamo a ricordare che stavano portando avanti il lavoro pluridecennale dei ricercatori che li avevano preceduti. Tra questi ricordiamo Robert Cahn, che per primo isolò il CBN^[7] (un cannabinoide che deriva dalla degradazione del THC). Un anno dopo, nel 1965, i due furono anche i primi a sintetizzare il THC^[8] sotto forma di dl-Δ1-tetraidrocannabinolo. Nel decennio successivo, Mechoulam ed il suo team scoprirono anche le strutture chimiche di altri cannabinoidi, tra cui CBG, CBC e diversi acidi cannabinoidici.

La scoperta del sistema endocannabinoide (SEC)

Dopo la scoperta del THC, vari studi sugli animali e sull'uomo confermarono che il THC era effettivamente il principale componente psicotropo della cannabis. Tuttavia, i ricercatori non sapevano come questo cannabinoide potesse produrre questi effetti.

Gli scienziati sapevano della natura lipofila del THC, ovvero che i cannabinoidi si legano facilmente ai grassi. Questa conoscenza diede il via ad una teoria secondo cui questa molecola potesse agire in un modo non specifico all'interno del nostro organismo. Alcuni ricercatori ritenevano che il THC si potesse legare ai lipidi della membrana cellulare, dove fluttuava ed alterava la coscienza attraverso un meccanismo d'azione non specifico.

Il lavoro di Mechoulam cambiò rapidamente questa visione. Negli anni ’80, il padre della ricerca sulla cannabis ed i suoi colleghi stabilirono che l'azione dei cannabinoidi all'interno dell'organismo avviene attraverso un meccanismo specifico^[9]. Questa scoperta catalizzò subito la ricerca sui recettori dei cannabinoidi nei tessuti dei mammiferi.

I ricercatori scoprirono due recettori accoppiati alle proteine G che formavano quello che oggi conosciamo come sistema endocannabinoide canonico. Fu così che nel 1988 scoprirono il recettore CB1 (a cui si lega il THC producendo i suoi effetti) e nel 1993 il recettore CB2.

La presenza dei recettori dei cannabinoidi nei tessuti dei mammiferi spinse l'attenzione dei ricercatori verso le molecole di segnalazione endogene che si legano a questi siti. Mechoulam raggiunse questo traguardo insieme ad un gruppo di ricerca, concludendo che l'anandamide (la molecola della beatitudine) agisce come attivatore del CB1 e che il 2-AG agisce regolando il sistema endocannabinoide.

Mechoulam diede anche un enorme contributo alla ricerca sui cannabinoidi progettando e sintetizzando una serie di nuovi cannabinoidi sintetici (oggi utilizzati per studiare i recettori endocannabinoidi in laboratorio). Questi includono:

• HU-210: Un analogo sintetico del THC che ha come bersaglio i recettori CB1 e CB2
• HU-308: Una molecola progettata per legarsi ai CB2
• HU-580: Una forma sintetica di CBDA che mostra una maggiore potenza rispetto alla molecola naturale ed ha come bersaglio i recettori della serotonina.

Figura leggendaria della scienza cannabica

Mechoulam si è fatto un nome nel campo della scienza cannabica. Le sue scoperte non solo hanno portato ad una migliore comprensione della pianta di cannabis, ma anche ad una visione più approfondita del corpo umano e dei suoi sistemi.

Dobbiamo molto a questo accademico laborioso. Mechoulam ha ricevuto numerosi premi “Highly Cited Researcher” e rientra nell'1% dei ricercatori più citati al mondo per i suoi articoli riguardanti uno specifico settore di studio.

L'editore scientifico BioMed Central intervistò Mechoulam nel 2020, chiedendogli quali fossero i suoi pensieri sul futuro della ricerca sulla cannabis^[10]. Dichiarò che gli sarebbe piaciuto vedere più studi clinici sull'uomo per quanto riguarda il cancro ed ulteriori ricerche sul sistema endocannabinoide espanso. Speriamo che i desideri del medico si avverino nel prossimo futuro.